בשנים האחרונות אחת השאלות הביולוגיות הנחקרות ביותר נוגעת לגורמים הקובעים את ארגון הגנים בתוך הגנום. במקרה של חיידקים ויצורים פרוקריוטים אחרים, קיים סדר וארגון המוכר היטב בספרות, אשר בא לידי ביטוי בצברים של גנים, המכונים אופרונים (Operons) וכוללים לרוב כמה גנים בעלי קשר תפקודי ביניהם. הגנים המקובצים באופרון יכולים, למשל, לקודד מספר חלבונים המשתתפים באותו תהליך (כגון פירוק של סוכר הלקטוז), ועל כן הם נתונים לבקרה משותפת כיחידה אחת. לעומת זאת, בגנומים של יצורים איקריוטים-עילאיים כגון בני-האדם, צברים פשוטים מסוג זה הם נדירים יחסית, והעקרונות של ארגון הגנום האיקריוטי נותרו מעורפלים במשך השנים.
כאשר נלקח בחשבון הקיפול התלת-ממדי של כרומוזומים, גנים הממוקמים רחוק זה מזה על רצף הדנ"א של אותו כרומוזום, או אף נמצאים על שני כרומוזומים שונים, עשויים להימצא קרובים זה לזה בגרעין התא. בזכות טכנולוגיות מדידה חדישות מן העשור האחרון, הצליח חֵקֶר הארגון התלת-ממדי של גנומים ביצורים איקריוטים, לעומת הארגון החד-ממדי, להביא ראיות לכך שארגון זה אינו אקראי ושיש לו חלק בתהליכי בקרה בתא. עם זאת, טרם הובנו המנגנונים הקובעים את הארגון המקיף של הגנום.
תבניות אוניברסיליות בגנום
לאחרונה, צוות מדענים בראשות ד"ר תמיר טולר מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת תל-אביב, שכלל את הדוקטורנט אלון דיאמנט מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת תל-אביב ואת פרופ' רון פינטר מהפקולטה למדעי המחשב בטכניון, חשפו עקרונות אוניברסאליים העומדים בבסיס הארגון הגנומי באיקריוטים. במחקר שפורסם בכתב העת Nature Communications, מציגים החוקרים תבניות בארגון התלת-ממדי של גנומים, המעידות על קשר חזק בין מיקומם של גנים לבין קשרי הגומלין התפקודיים ביניהם.
באמצעות ניתוח חישובי של נתונים ניסיוניים, הצליחו החוקרים להראות שמרחקים בין גנים במרחב גרעין התא תואמים למרחקים במרחב מתמטי המתאר את הפונקציונאליות של גנים. כלומר, גנים אשר יש ביניהם דמיון רב מבחינת התפקיד שלהם בתא צפויים להימצא קרובים בגרעין התא, ולהיפך – גנים אשר שונים מאוד זה מזה צפויים להימצא רחוקים. הניתוח המקיף כלל לראשונה את כל הגנים הידועים בחמישה גנומים איקריוטיים שונים, בהם אדם, עכבר, צמח ושני מיני שמרים, אשר מדידות של קיפול הדנ"א שלהם תועדו בשנים האחרונות. האנליזה כללה אלפי עד עשרות אלפי גנים בכל אחד מהיצורים. בכל המקרים נמצאה מידה מפתיעה של סדר וארגון בגנומים שנבדקו, ובהתאם לעקרונות זהים.
גנים קרובים-רחוקים
אחד האתגרים המרכזיים במחקר היה הגדרת ומדידת המרחק הפונקציונאלי בין גנים – כלומר, כיצד אפשר למדוד עד כמה זוגות של גנים דומים מבחינת התפקיד שלהם בתא. הגדרת מרחק זה היא שאפשרה את ההקבלה בין מרחקים עבור כל זוג גנים (שנמדדו בניסוי) במרחב הפיזי של התא מחד, לבין מרחקים במרחב הפונקציונאלי מאידך. לשם כך, הציעו החוקרים גישה חדשה המתבססת על השוואת רצפי הדנ"א של גנים שונים, והראו שאמת המידה שהציעו למדידת הדמיון בין הרצפים אכן מקבילה לדמיון בפונקציה של גנים בתא, על-סמך המידע שנאסף עד עתה במאגרי נתונים ביולוגיים.
הקריטריון להשוואת רצפי דנ"א מתבסס על תכונות של הקוד הגנטי, המשותף לכלל היצורים החיים. רצפי דנ"א מורכבים מ-4 סוגי נוקלאוטידים (Nucleotides), הניתנים להקבלה לאותיות בשפת אנוש. מאותיות הנוקלאוטידים ניתן להרכיב "מילים" שונות המכונות קודונים (Codons) – כל קודון מְקוֹדֵד חומצת אמינו אחת בחלבון, וכל רצף קודונים כאלה מתורגם לשרשרת חומצות המרכיבות חלבון שלם. אחת התכונות המעניינות של הקוד הגנטי, היא שניתן לקודד חלבונים הזהים בהרכבם ובתכונותיהם ע"י צירופי קודונים שונים, ומספר גדול מאוד של רצפים אפשריים יכולים לקודד את אותו חלבון. מבין הצירופים האפשריים הרבים, ניתן לראות לעתים קרובות העדפה לקידוד באמצעות קודונים מסוימים בגן (או אף באזור מסוים בתוכו), שתתבטא בשכיחות גבוהה יותר שלהם ברצף. השוואת השכיחות של הופעת קודונים ברצפים של גנים שונים – "אוצר המלים" של הגנים – אפשרה לחוקרים להגדיר את המרחק הפונקציונאלי המוצע במחקר.
חיזוי והבנת תפקידי הגנים
הממצאים האחרונים שופכים אור על עקרונות הארגון הגנומי ביצורים איקריוטיים ומעוררים תקווה לגבי יישומם במחקרים עתידיים, על מנת לשפר את השיטות להבנת הארגון המרחבי של גנומים, למשל בבניית מודלים תלת-ממדיים מדויקים יותר מן הנתונים הניסיוניים. הממצאים גם מאפשרים בניית מודלים של האבולוציה של הגנום ושל ארגונו ע"י ניתוח מספר מינים במקביל. נוסף על כך, ניתן ליישם את הגישה שהוצעה לצורך חיזוי והבנה של תפקידיהם של גנים, של אופן הביטוי שלהם ושל האבולוציה של תפקודם. בעתיד, ניתן לשער שהנדסה של גנומים תחייב התחשבות בהיבטים הנוגעים לארגון המרחבי שלהם, אשר יש לו חלק חיוני בבקרה על תהליכים בתא.
DESIGN THINKING INTRODUCTION
Leon Segal, Ph.D., is an Innovation Psychologist with over 25 years of experience in the fields of human factors, product innovation and experience design. From designing future cockpits for NASA to heading IDEO’s Tel Aviv office, he has directed innovation processes and taught design thinking all over the world. Leon specializes in learning and integration of the professional, environmental and personal aspects of collaborative creativity. In parallel to his professional activities, Leon is a pilot and musician, and is currently producing a documentary film about education through jazz.
